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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

想去三、四线城市就业大学生占比呈上升趋势******

　　《社会蓝皮书：2023年中国社会形势分析与预测》发布——

　　想去三、四线城市就业大学生占比呈上升趋势

　　中国社会科学院社会学研究所与社会科学文献出版社近日联合发布了《社会蓝皮书：2023年中国社会形势分析与预测》(以下简称“蓝皮书”)。蓝皮书指出，大学生就业地域偏好明显，想去北上广深等一线大城市和二线经济发达城市的大学生仍占大多数，不过这一占比呈缓慢下降趋势。想去三、四线城市以及小县城、基层乡镇和农村工作的大学生占比虽然相对较少，但呈上升趋势。

　　教育部的数据显示，2023届全国普通高校毕业生规模预计达1158万人，比2022届增加82万人。

　　高校毕业生倾向三、四线城市为什么会呈上升趋势？对于超千万的毕业生群体来说，这是否会成为一个新信号？记者对此进行了调查。

　　一、二线城市仍是首选

　　家住河南郑州的刘燕在大学所学专业属于师范类，正在准备参加当地的教师招聘。她说：“肯定还是想优先考一、二线城市。如果没考上，考离家近的三、四线城市也能接受。”

　　“毕业生刚走出大学校门，尽管不能全面理解城市等级和职业生涯的关系，但总能判断出在各类城市就业的长短期收益差异。”中国宏观经济研究院社会政策室副主任魏国学表示，进入一线城市会面临激烈竞争，薪资水平和生活舒适度方面可能并不友好，但可以预期更高的发展上限和更广阔的职业空间，在跳槽或者失业时的回旋余地更大。毕业生到三、四线城市求职的竞争压力相对较小，但也存在劳动力市场规模小、制约长期发展空间的局限性。

　　“毕业生在一线城市和三、四线城市之间做出选择，本质上都是在权衡职业生涯的长短期利弊，并非一线城市吸引力不再。”魏国学坦言。

　　虽然，在三、四线城市就业的意愿增强，但蓝皮书显示，2021年，想去北上广工作的大学生占比34.1%，想去二线省会城市或经济较为发达的非省会城市的占比39.27%，合计超过70%。这说明大部分大学生依然倾向于“传统”大城市。

　　魏国学分析，一线城市资源集聚和配置能力从未停止增长，职场吸引力也在持续增强，加剧了已然激烈的竞争。因此，当毕业生觉得长远的预期收益难以抵消短期竞争带来的损失时，到三、四线城市的意愿就会增强。

　　以家乡为参照对比城市间就业优劣

　　家住济南的赵禾马上大学毕业，在找工作的这段日子里，他以家庭所在城市为最低标准进行择业。“除非是公务员外派，不然去别的三、四线城市不如在老家工作。”

　　不愿离开家乡，是不是代表着这届毕业生更加“佛系”？

　　“对毕业生而言，没有比老家城市更熟悉的参照系。”魏国学坦言，毕业生离开故土到陌生的城市工作，除了要适应当地环境，还需重构社会网络，在短期可能得独自承担困难及风险，这些事项看起来很微妙，但对个体而言意味着成本，如果就业城市的收益低于家乡城市，远走他乡工作肯定是个亏本的决策，理性的毕业生会尽力避免。

　　魏国学说：“对比城市间就业优劣的难度非常大，主观性很强，部分结论甚至是道听途说，以家乡为参照进行比较是一种理性行为。”

　　选择就业城市并非一锤定音

　　近期，清华大学、南京大学、上海交通大学等高校陆续公布了2022年毕业生就业质量报告。

　　在这些报告中，高校2022年毕业去向落实率均在83%以上，高校毕业生就业“基本盘”稳定，并且呈现出扎根西部的趋势。其中，西安交通大学到中西部就业的大学生人数占比为59.52%，上海交通大学赴中西部就业的学生比例也创历史新高。

　　和高校就业质量报告一致，蓝皮书也显示出近三年的大学毕业生倾向到三、四线城市就业的趋势。2018年，大学生中想去三、四线城市工作的比例为7.29%，到2021年，这一比例上升到了11.77%。

　　“有几个关键因素对毕业生影响较大，带动毕业生将目光投向三、四线城市。”魏国学分析，城市边际发展能力和就业竞争强度此消彼长，一线城市逐步趋于成熟定性，经济增长速度放缓，释放高质量就业岗位的速度同步趋缓，劳动力市场对毕业生学历等门槛要求提高，求职竞争日益激烈，三、四线城市虽然整体发展水平不高，但发展速度较快，利好就业并舒缓竞争。

　　“数字经济一定程度上淡化了距离和区位对职业生涯的影响。数字经济在国民经济中的占比不断提高，创造了大量分散在三、四线城市的新就业岗位，毕业生薪资、机遇、发展空间与一线城市的差别并不明显。”魏国学提醒，到何类城市就业并非一锤定音，而是多次博弈。00后等新生代毕业生择业观更灵活，工作转换频率更快，无论一线城市还是三、四线城市，都不可能快速锁定职业生涯，愿意去三、四线城市就业，也能重返一线城市。

　　(记者 陈鹏 通讯员 鲁山青)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）